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见康 | 里程碑式免疫疗法PD1单抗被曝严重并发症!明星抗癌药该何去何从?

文 / 干玎竹 编 / 袁月【搜狐健康】PD-(L)1单抗药物被视为是创新药的黄金赛道。据21世纪经济报道消息,2018年至今,已有五款PD-(L)1单抗在中国相继获批上市,还有12款PD-(L)1单

 文 / 干玎竹 编 / 袁月

【搜狐健康】PD-(L)1单抗药物被视为是创新药的黄金赛道。据21世纪经济报道消息,2018年至今,已有五款PD-(L)1单抗在中国相继获批上市,还有12款PD-(L)1单抗在排队等候首次获批或是首次申请上市。免疫疗法为晚期肿瘤治疗带来了革命性的创新,但随之而来的不良事件也引起了广泛关注,《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》都就免疫治疗相关不良事件发表了文章。那么人类里程碑免疫疗法PD-(L)1到底是否安全?

PD-(L)1免疫疗法是怎么抗癌的?

英国《卫报》在《免疫疗法——癌症治疗的新希望》一文中详细阐述了PD-(L)1免疫疗法的作用机理。

机体本身的免疫系统可以识别肿瘤细胞,T细胞就是身体的“防御卫士”。然而狡猾的癌细胞却发展出来一套“秘密的接头机制”,可以躲过T细胞的巡逻,恶性生长。

人体T 细胞(图片来源www.theguardian.com 拍摄:Alamy)

研究人员发现T细胞表面有一个重要的“接头”分子——程序性死亡受体-1(PD-1)。正常状态下,这个分子可以明辨“敌我”。但当癌细胞表面出现“PD-1的“好朋友”配体 PD-L1蛋白时,情况就变了。 PD-L1和PD1一旦结合,便会向T细胞传递休止符(一种负向调控信号),收到信号的T细胞会进入静息状态,无法再识别癌细胞。PD-L1和PD1的结合还有可能使T细胞自身增殖减少或凋亡,削弱机体的免疫反应,让癌细胞可以毫不费力地复制。

科学家已经在许多癌细胞表面上发现了这种PD-L1蛋白,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。于是,科学家们开始思索“如果能阻止PD1与PD-L1结合,或许就能帮助T细胞恢复活性,正常识别癌细胞的威胁,进而全力攻击癌细胞。”

人体免疫调节过程相当复杂,而这类 “PD-(L)1抑制剂”所起的主要作用,就是阻断PD1与PD-L1的连接,从而帮助T细胞恢复活性,识别和摧毁癌细胞。

PD-(L)1单抗有可能出现哪些可怕的副作用?

PD-(L)1单抗正是通过激活人体自身的免疫机制而起效。这个过程中,也有可能会引起不针过度的免疫反应,导致T细胞攻击自身的正常细胞,引发炎症等副作用。免疫系统非特异性激活引起的离散毒性导致免疫相关不良反应可以发生在身体的任何器官,常见的累及器官包括皮肤、呼吸系统、肝脏、内分泌系统及胃肠道,也有一些器官较少受到累及,如神经系统、造血系统、肾脏、心脏、眼睛等。这类的反应即为“免疫相关不良事件”(immune-related adverse events,irAE)。

2019年5月9日,日本就曝出明星抗癌药Opdivo出现严重副作用的新闻,给最近大热的免疫药物PD-1浇了一盆凉水。日本共同社消息称,11 名日本患者使用 PD-1 单抗药物nivolumab后出现垂体功能障碍,其中 1 人已不治身亡。据悉,该药品也是第一个在中国获批上市的 PD-1 单抗药物,用于治疗非小细胞肺癌。

事实上,早在2016年,著名医学期刊《新英格兰杂志》就曾报道过两例黑色素瘤患者因免疫检查点抑制剂治疗而导致严重心肌炎而死亡的案例,引起了全球关注。彼时,《新英格兰杂志》就曾指出PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六;而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用,这一比例将上升到千分之三左右,一旦发生严重的心肌炎,病死率极高。

2018年,著名医学期刊《柳叶刀》杂志发表一篇来自美国范德堡大学(Vanderbilt University)的通讯文章,研究者们分析了免疫检查点抑制剂(抗PD1疗法等)治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料,警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎,目前没有有效治疗手段,一旦发生心肌炎,死亡率高达46%。

抗癌免疫药这么危险,还能用吗?

美国杜克大学癌症生物学博士李治中在《日本明星抗癌药出现严重副作用?不要慌!》一文中指出,相比化疗,甚至很多靶向药物而言,PD-1类免疫疗法的严重副作用比例是很低的,大家不用恐慌。但是药三分毒,和其他药物一样,免疫疗法也是有副作用的,不推荐大家盲目乱试。

广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席吴一龙教授在接受搜狐健康记者采访时指出,免疫治疗受到热捧主要有两个原因:一是免疫治疗跟过去许多治疗方式的一个很大不同,就是泛瘤种,几乎每个肿瘤都有希望用到;二是一部分病人可以被治愈,因此大家普遍对这种治疗方式期望很高。

关于免疫治疗的副作用,吴一龙表示,其副作用和许多传统治疗方式相比较低,但是免疫治疗也确实带来一些之前并未见过的副作用,这一点必须引起大家警惕。此外,必须培养一批会处理相关并发症的医生。只有一定的热度再加上一定的理性,才能让免疫治疗发挥更大的作用。

参考文献:

1.http://www.theguardian.com/science/2015/jun/01/immunotherapy-the-big-new-hope-for-cancer-treatment

2.http://www.cell.com/trends/cancer/abstract/S2405-8033(15)00019-9

3.http://www.sohu.com/a/313913808_100038690

4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1703481

5.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30533-6/fulltext

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